NCCN非小细胞肺癌临床实践指南(2023V1、V2版)更新要点解读
李昕, 任典, 贾超翼, 陈军
2022年12月及2023年2月美国国立综合癌症网(national comprehensive cancer network,NCCN)先后发布2023年第1版及第2版非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)临床实践指南。与2022年第6版指南相比,更新主要集中于术前活检应用、术前新辅助免疫治疗的评估与应用,术后靶向、免疫辅助治疗,晚期肺癌的靶向治疗。本文将对以上方面进行阐述解读。
根据CheckMate-816的试验结果,纳武单抗联合化疗的中位无进展生存期为31.6个月,而单独化疗的中位无进展生存期为20.8个月,(疾病进展、疾病复发或死亡的危险比为0.63;P=0.005)。同时联合治疗组及单化疗组的完全病理缓解率(PCR)分别为24.0%和2.2%(HR=13.94,P<0.001)。联合治疗组患者发生3级或4级治疗相关不良事件的比例为33.5%,单化疗组患者发生3级或4级不良事件的比例为36.9%[1]。基于此研究的结论,指南放宽了术前病理检查的范围,以使得更多患者可以在术前取得病理后,通过应用纳武单抗+化疗的方案来获得更好的预后。上一版指南指出Ⅰ期或Ⅱ期的肺癌不需要接受术前活检,而更新后的指南内容将该范围缩小到了“IA期”。同时更新后的指南提出所有患者都应接受术前治疗的评估。对于肿瘤≥4 cm或有淋巴结转移的患者,若无接受免疫检查点抑制剂治疗的禁忌证,强烈考虑使用纳武单抗+化疗进行新辅助治疗。指南之所以显著扩大了术前活检的应用范围,主要是源于对免疫新辅助治疗的强烈推荐。
最早将免疫疗法作为NSCLC围手术期新辅助治疗的研究是CheckMate 159,该研究招募了21例术前接受纳武单抗治疗的患者,疗程为两个周期。该试验开启了围手术期免疫治疗的新时代[2]。然而其他使用单药进行新辅助免疫治疗的研究所报告的病理缓解率(MPR)并不尽如人意。有多项相关临床试验如NEOSTAR研究,其应用纳武单抗进行术前新辅助治疗,主要MPR仅为17%,完全MPR(PCR)为9%[3]。此外,在ChiCTR-OIC17013726和IONESCO的研究中,分别应用信迪利单抗与德瓦鲁单抗进行ICI单药的新辅助治疗,其MPR率分别为40%和17%,PCR分别为16%和7%[4-6]。综合以上数据得出围手术期单药免疫治疗的MPR平均为14%～45%,明显高于应用顺铂的新辅助化疗(MPR在10%～15%之间),但这些治疗的临床获益率均不高。之后研究者们发现免疫联合化疗新辅助较单药新辅助治疗有更大潜力,有学者认为新辅助治疗中免疫治疗和化疗之间可能存在协同作用。化疗可诱导肿瘤细胞基因突变,从而增强肿瘤的免疫原性,提高免疫治疗的疗效[7-8]。
在一项应用阿替利珠单抗联合化疗治疗30例ⅠB～ⅢA期NSCLC术患者的Ⅱ期临床试验中,MPR和PCR分别为57%(17/30)和33%[9]。据前文所述,根据CheckMate-816的试验结果[2],纳武单抗联合化疗组的中位无进展生存期为31.6个月,高于单独化疗组的20.8个月。同时联合治疗组的PCR为24.0%,高于单化疗组的2.2%。而联合治疗组患者发生3级或4级治疗相关不良事件的比例为33.5%,低于单化疗组患者的36.9%。这项研究再一次为免疫+化疗术前新辅助治疗方案提供了可靠依据,且基于以上数据,指南还放宽了术前病理检查的范围,并推荐更多的人群在术前接受免疫+化疗的新辅助治疗方案[1]。
长期以来为预防术后复发,临床使用化疗作为术后辅助治疗,然而化疗不良反应较大,虽可以提高术后生存率,但效果仍比较有限,有进一步提高的需求[10]。而随着免疫治疗及靶向治疗的不断发展,临床发现其不良反应较小,且效果更好,因此使用免疫治疗或靶向进行术后辅助治疗的临床试验,在近几年逐步展开并已取得了一定成果。需要注意的是,本次指南一部分内容的更新是由于TNM分期的变更,奥西替尼及阿替利珠单抗在术后辅助治疗中的应用分别基于ADAURA[11]以及IMpower010[12]这两项标志性研究,在新的AJCC第八版肺癌TNM分期中T3N2M0被归入ⅢB期,而两项研究中患者在纳入时其分期被旧版TNM分期定为ⅢA期[13]。
3.1 术后靶向治疗 早在2021年第1版NCCN指南就将第三代表皮生长因子受体(EGFR)靶向药奥希替尼作为IB～ⅢA期术后辅助治疗推荐,但仅限于EGFR阳性患者。本次指南将奥希替尼的应用标准拓展到ⅢB期(T3,N2)。对于T3(同一肺叶有转移灶)N0～1M0或者T4(同侧非原发肺叶有转移灶)N0～1M0的患者,若有EGFR敏感突变,则推荐化疗序贯奥西替尼治疗(由化疗更改为化疗序贯疗法)。推荐奥西替尼作为R0切除NSCLC(ⅡB～ⅢA期、ⅢB期(T3,N2)或高风险ⅠB、ⅡA期)的术后辅助治疗方案(有EGFR敏感突变),但此项更新主要源于第八版肺癌TNM分期的更新,其实际应用范围还是基于ADAURA[11]以及IMpower010[12]这两项标志性研究的入组范围,在临床应用中应注意。
3.2 术后辅助免疫治疗 帕博丽珠单抗在2023.V2版本指南中被首次纳入,主要是基于KEYNOTE-091的研究结果,研究显示,免疫治疗组的中位无病生存期(DFS)为53.6个月,安慰剂组为42.0个月(HR=0.76,P=0.001 4)。同时亚组分析提示:接受过辅助化疗的患者HR为0.73,而没有接受过化疗的HR为1.25,提示术后的辅助化疗可能仍不可或缺[14]。2021年第7版肺癌指南就将阿替利珠单抗作为特定ⅡA～ⅢA期人群的术后辅助治疗推荐。本次指南则将阿替利珠单抗的应用标准拓展到ⅢB期(T3,N2)。对于T3(同一肺叶有转移灶)N0～1M0或者T4(同侧非原发肺叶有转移灶)N0～1M0的患者,若无EGFR敏感突变,则推荐化疗序贯阿替利珠单抗或帕博丽珠单抗治疗(由化疗更改为化疗序贯疗法)。同时推荐阿替利珠单抗作为或帕博丽珠单抗作为R0切除NSCLC[ⅡB～ⅢA期、ⅢB期(T3,N2)或高风险ⅡA期]的术后辅助治疗方案(要求患者无EGFR敏感突变或ALK重排,且既往接受过辅助化疗,无免疫检查点抑制剂禁忌证)[1]。
3.3 术后放疗(postoperative radiotherapy,PORT) 1998年发表在《柳叶刀》上的一项Meta分析表明,PORT与早期疾病(Ⅰ～Ⅱ期或N0～1)的NSCLC患者的生存率较差相关,这使得PORT在这些低风险患者的治疗中被放弃。然而,PORT在ⅢA～N2患者中的作用尚不确定[15]。近期的两项临床试验Lung ART[16]和PORT-C[17]的结果出炉,均提示对于R0切除的ⅢA～N2的NSCLC患者,PORT虽然改善了局部疾病控制但未带来总生存期(OS)获益,因此PORT不能作为常规推荐的标准治疗。本次指南将两项研究纳入参考,且提示PORT(一般术后化疗后使用)可以考虑用于经筛选的高危N2疾病患者,如囊外扩张、多站受累、淋巴结清扫取样不充分,或者拒绝或不耐受辅助全身治疗的患者。对于局部晚期患者R0切除PORT,目前仍是谨慎推荐,然而根据一项调查,大多数中国放射肿瘤学家基于危险因素,特别是淋巴结转移状态,推荐对R0切除的ⅢA～N2 NSCLC患者进行PORT治疗[18],进一步的数据收集及研究仍需要进行。
本次更新使术后免疫辅助治疗的选择增多,同时研究表明术后化疗仍不可或缺,对于放疗推荐仍持谨慎态度。在临床实践中术后辅助化疗后加用免疫维持的治疗模式目前是应用主流,我们观察到很多患者因此获益,获得了长期生存,且不良反应可接受。我们认为目前探索适合中国患者的术后联合辅助治疗模式十分重要,联合治疗也是未来术后辅助治疗的发展方向。
4.1 EGFR20号外显子插入突变 大约30%的NSCLC存在EGFR基因突变,据报道,亚洲的发病率最高(38%),欧洲最低(14%)[19]。EGFR20号外显子插入突变(EGFR外显子20ins)的频率占所有NSCLC病例中的0.1%～4.0%,占所有EGFR突变的1%～12%[20]。与经典突变相反,外显子20ins不会使激酶结构域对EGFR酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors, TKIs)敏感,因此是一种抗性突变[21-24]。由于缺乏靶向治疗方案,患者的OS比普通EGFR突变患者更短[25]。本次指南提出:如患者既往接受过莫博替尼(Mobocertinib,TAK-788)治疗,则仍可使用埃万妥单抗(Amivantamab-vmjw),反之亦然,因为两种药物的作用机制不同[1]。
TAK-788是一种靶向EGFR外显子20ins的选择性口服TKI,通过与EGFR蛋白中的半胱氨酸797共价和不可逆结合抑制EGFR活性[26]。一项Ⅰ/Ⅱ期试验对28例既往治疗的EGFR外显子20ins患者进行了研究,发现客观缓解率(ORR)为43%,中位无进展生存时长(PFS)为7.3个月[27]。71例未接受TAK-788治疗的对照组患者ORR为13%,中位PFS持续时间为3.5个月。12例基线评估时有脑转移的患者ORR为25%,而未发生脑转移的患者ORR为56%,中位PFS分别为3.7个月与10.2个月。40%的患者发生3级或更高级别的治疗相关不良事件,最常见的是腹泻(21%)[27]。因此,TAK-788于2020年4月被美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration,FDA)授予优先审评资格和突破性疗法认定。
埃万妥单抗是一种具有免疫细胞导向活性的EGFR-MET双特异性抗体[28],靶向EGFR和间充质-上皮细胞转变。埃万妥单抗是首个获得FDA加速批准的用于EGFR外显子20ins治疗的药物。其机制是通过阻断配体与这些受体的结合,同时诱导抗体依赖的细胞毒性[29-30]。在CRYSALIS 研究I期试验中,39例EGFR外显子20ins患者接受单药埃万妥单抗的中期分析中,ORR为40%,中位PFS为8.3个月[31]。这项研究使埃万妥单抗成为首个获得FDA加速批准的EGFR外显子20ins治疗药物,于2021年5月21日由FDA批准上市。
虽然本次指南对这两种药物进行了推荐,并且提示一种药物耐药后可更换另一种药物治疗,但目前还没有临床研究给出治疗顺序及疗效的确切结果,因此此项修改推荐也被有些学者认为是“超出证据支持”的推荐[26]。国内一项针对EGFR/MET基因突变NSCLC的单中心经验分享提示埃万妥单抗单药或联合拉泽替尼(Lazertinib)在初治患者中的ORR可达80%(4/5),在EGFR-TKI耐药后的患者中ORR可达30%(3/10),中位PFS超过6.5个月,数据较国外相仿[32]。目前国内其他相关报道较少,EGFR20号外显子插入突变治疗经验仍较少,期待在未来国内针对该突变的靶向药陆续上市并进行大规模临床应用,通过多中心治疗回顾来给出适合中国患者的治疗方案。
4.2 KRAS G12C突变 KRAS是一种膜相关鸟苷三磷酸酶(GTPase),是人类癌症中最常突变的癌基因,于大约25%的NSCLC中发生[33]。KRAS G12C突变发生在约14%的腺癌和0.5%～4.0%的鳞癌中;这种突变也发生在3%～4%的结直肠癌和1%～2%的胆道癌和胰腺癌中[34-38]。
阿达格拉西布(MRTX849)是一种有效的口服KRASG12C小分子共价抑制剂,可选择性且不可逆地与KRASG12C结合,将其锁定在非活性GDP结合状态[39-40]。KRYSTAL-1研究在Ⅱ期研究阶段的疗效数据提示对于携带KRAS G12C突变的经治患者,MRTX849治疗的ORR达到42.9%,患者中位PFS为6.5个月,中位OS达12.5个月;在33例既往接受过治疗的稳定中枢神经系统转移患者中,颅内确认的ORR为33.3%,97.4%的患者发生了治疗相关不良事件——52.6%的患者发生了1级或2级不良事件,44.8%的患者发生了3级或以上不良事件(包括2例5级不良事件)——并导致6.9%的患者停药[41]。该研究明确提示了MRTX849对于KRAS G12C突变的经治患者有明确疗效,且对于脑转移患者治疗可能有一定意义,同时其不良反应可接受,本次指南更新首次推荐了MRTX849用于KRAS G12C突变患者二线及二线以上治疗,也将该研究纳入参考文献中[1]。
很长一段时间里KRAS被认为是“不可救药”的靶点,但随着对于该突变的不断认识,一些KRAS靶向治疗药物被研究出来,例如之前在指南内就已推荐的索托拉西布(Sotorasib)以及本次指南更新推荐的新药MRTX849。国内相关药物的临床研究正在进行但目前尚未有回顾性的疗效分析,这方面数据在随着药物上市及应用后应进行补充,以制定中国人群相关治疗方案。
4.3 ROS1重排 ROS1属于胰岛素受体家族的成员,其在人类中的生物学作用尚未被完全阐明,未发现已知的配体。在NSCLC中,ROS1基因通过与 SLC34A、CD74 发生融合激活信号通路(下游PI3K/AKT、ROS1酪氨酸激酶区),进而诱发肿瘤[42]。在全球范围内NSCLC中ROS1基因融合的发生率为 1%～2%[43],东亚人口的发病率略高,为 2%～3%[44]。本次指南提出对存在有症状的脑部病情进展的患者,除考虑局部根治性放疗外,还应考虑使用恩曲替尼(如一线使用克唑替尼/塞瑞替尼)或洛拉替尼(如既往未使用过洛拉替尼)[1],主要明确了恩曲替尼用于有症状的脑部病情进展患者的治疗地位,这主要是源于一项相关研究提示,恩曲替尼较其他靶向药物有更强的中枢系统穿透性[45],国内目前未有相关用药报道,按照指南更新推荐,可进行相关临床尝试。
综上,相关更新对于靶向治疗的推荐逐渐增强,同时指南还将“针对腺癌或鳞癌的系统性治疗”(即主要为传统含铂化疗的药物治疗)推荐等级,由既往的“在特定条件下使用”降至“其他推荐方案”[1],也提示靶向治疗地位的上升,对化疗的地位产生了一定影响,治疗手段的多样化最终可让患者更多获益。另外指南在“分子及生物标志物分析原则”部分的更新,主要是首次写入了对HER2(ERBB2)靶点的检测要点推荐,提示使用HER2靶向药物有望获益[1]。HER2(ERBB2)、BRAFV600E等在肺癌中少见突变相关靶向药在其他癌症中治疗已很成熟,指南的逐步更新也提示着这些药物肺癌相关适应证的扩展需要。
综合来看本次指南更新主要集中在NSCLC术前术后辅助及靶向治疗上。随着近年大量临床试验的结果逐渐出炉,辅助治疗的方案、靶向治疗新药层出不穷,导致目前临床诊疗向精准化转变十分明显,这也就要求临床医生在进行日常诊疗的同时也要时刻关注国内外相关研究的进展,并且积极参与开展国内相关临床实验以推动新的药物及治疗方案的临床应用从而使患者更多获益。NCCN指南的此次更新更加推荐了各项更细致的辅助治疗方案以及新的靶向治疗药物,提示临床治疗的精准化及免疫及靶向治疗的兴起是未来NSCLC治疗的发展趋势,是使NSCLC患者更多获益的希望所在。
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